Nacido en Siria en 60 d.C, llegó a Roma por invitación del emperador Trajano. Sus edificios públicos le otorgaron una gran fama en su época.

Su obra más notable fue el Foro de Trajano (106-112), una composición monumental que incluía una arquería de entrada, una gran plaza rodeada por una columnata, una basílica, llamada Ulpia, de cinco naves (donde se celebraban juicios y transacciones comerciales) y dos bibliotecas que flanqueaban la imponente columna rostral y el sepulcro de Trajano. También es autor de la Columna de Trajano.

Apolodoro también proyectó el Mercado de Trajano, adaptados a la colina del Quirinal, en el flanco oriental del Foro de Trajano. En su obra combinó los estilos helenísticos y romanos con inusual originalidad.

Reconstruyó el Panteón de Agripa, que sufrió graves daños en un incendio en 80 d.C.

En las termas que construyó para Trajano en Roma introdujo formas que influirían en la arquitectura posterior de todo Occidente. Pero después entró en conflicto con el sucesor de Trajano, el emperador Adriano, que también era un excelente arquitecto.

Según se cuenta, al emperador le disgustaron las duras críticas de Apolodoro sobre su Templo de Venus y Roma, y ordenó primero su exilio y más tarde su ejecución. Sin embargo, Apolodoro le había dedicado anteriormente el tratado sobre ingenios militares Poliorketa, que aún se conserva.

Apolodoro de Damasco murió en 130 d.C.