Peregrinó hacia Calahorra y en 1039 comenzó a colaborar con Gregorio, obispo de Ostia, quien le otorgó la ordenación sacerdotal. Juntos construyeron un puente de madera sobre el río Oja para facilitar el tránsito de los peregrinos hacia Compostela.

Tras morir Gregorio, en 1044, volvió a la zona de Ayuela y emprendió una profunda labor de colonización. Taló bosques, roturó tierras y comenzó la construcción de una calzada de piedra que supuso una desviación del camino tradicional por la calzada romana entre Logroño y Burgos, pero que se convirtió, a partir de entonces, en la ruta principal entre Nájera y Redecilla del Camino.

Por esta labor es conocido como Domingo de la calzada.

Para mejorar las condiciones de los peregrinos que empezaron a transitar la nueva calzada, sustituyó el puente de madera que había construido con Gregorio por uno más robusto de piedra, y construyó un complejo integrado por hospital, pozo e iglesia, para atender a las necesidades de los viajeros, donde en la actualidad se encuentra la Casa del Santo, utilizada como albergue de peregrinos.

En 1090, y con la ayuda de su discípulo Juan de Ortega, Domingo había iniciado la construcción de un templo dedicado al Salvador y Santa María. Este fue consagrado por el obispo de Calahorra en 1106. En el exterior del templo y adosado a sus muros, el santo escogió un lugar para su propia sepultura.

El burgo, llamado Masburguete o Margubete que se dice hoy día, de Santo Domingo de la Calzada empezó como unas pocas casas construidas en torno a la ermita del santo durante su vida.

Domingo falleció en Santo Domingo de la Calzada con 90 años en 1109. Su villa ya contaba con una creciente población.