Mackintosh nació en Glasgow el 7 de junio de 1868 y se formó en la escuela de arte de la misma ciudad. Pronto abandonó el rebuscado estilo victoriano para adoptar un estilo basado en una sencillez personal, caracterizada por las formas geométricas y las superficies despojadas.

Entre 1899 y 1910 construyó numerosas residencias cerca de Glasgow, pero su consagración se produjo principalmente gracias al proyecto para la Escuela de Bellas Artes de Glasgow (1897-1899), un edificio racionalista en el que yuxtapone largas y delicadas curvas con una potente estructura rectangular. Más tarde amplió esta obra mediante una biblioteca (1907-1909), compuesta únicamente por el diálogo rítmico y ortogonal de las vigas horizontales con los pilares verticales.

Otra de sus facetas más representativas es la de diseñador e interiorista. Entre 1897 y 1912 diseñó el prototipo para la cadena de salones de té de Mrs. Cranston, en Glasgow.

Sus muebles combinan la rudeza expresiva de la tradición medieval escocesa con la delicadeza de la nueva modernidad, definida por suaves curvaturas, motivos geométricos y el empleo frecuente de maderas lacadas y decoradas. Así, aunque se le considera adscrito al movimiento Art Nouveau, su obra no guarda demasiada relación con la riqueza ornamental de sus coetáneos franceses o catalanes. Sin embargo, ejerció una profunda huella en los diseñadores de la secesión vienesa, en cuya exposición de 1900 obtuvo un merecido reconocimiento internacional.

Su obra ejerció una gran influencia en el desarrollo del movimiento moderno, sobre todo gracias a su poética sencilla y racionalista. A pesar de todo, y al parecer debido a sus excentricidades, el genial escocés abandonó la arquitectura y murió en Londres, olvidado, el 10 de diciembre de 1928.

Más tarde se le ha reconocido como una de las figuras fundamentales del diseño y la arquitectura del siglo XX.

A finales de la década de 1970 la casa-estudio de Mackintosh en Glasgow se reconstruyó y hoy alberga un museo sobre su obra.