El edificio se levanta sobre una plataforma parcialmente enclavada en el terreno y emplazada sobre antiguos almacenes de considerables dimensiones, ocupando un área de 100 x 65 metros.

La entrada del primer edificio, que Constantino mantuvo, introducía en un atrio estrecho y alargado desde el cual se pasaba, mediante tres aberturas, a la gran nave central (orientada según la línea este – oeste), con una longitud de 80 metros, un ancho de 25 y una altura de 35, coronada por tres bóvedas esquifadas sostenidas por ocho columnas de mármol de 14,50 metros de altura, que estaban adosadas a las pilastras (no queda ninguna in situ).

Al fondo de la misma, justo enfrente de la entrada de Majencio, se encuentra un ábside semicircular en el que antiguamente se hallaba una gigantesca estatua de Constantino de tipo 'a acrolito' (es decir, con la cabeza, manos y pies de mármol y el resto probablemente de bronce dorado) cuya cabeza, que medía 2,60 metros, y uno de los pies, de dos metros de largo, fueron descubiertos en 1487.

A ambos lados de la nave central se encuentran dos naves menores, divididas por tres aberturas de arco comunicantes y con bóvedas semicirculares artesonadas y estucadas, dispuestas de través respecto a la nave principal.

El nuevo proyecto de Constantino cambiaba el eje de la Basílica de este – oeste a norte – sur, conservando sin embargo la tripartición del interior, con una entrada en el lado sur provista de cuatro altas columnas de pórfido y una escalinata para superar el desnivel entre la Vía Sacra y el nivel del edificio, parcialmente encajonado en la colina Velia.

Frente a la misma se abre un nuevo ábside semicircular en el centro de la nave lateral ubicada al norte, ábside precedido por dos columnas, y con hornacinas para estatuas enmarcadas por columnitas con modillones empotrados en las paredes.