Situado en el centro urbano, junto a la ría de Bilbao, el museo surge en un esfuerzo por parte de la administración de regenerar Bilbao y Vizcaya. Su emplazamiento fue elegido por Gehry para ser visto desde los lugares estratégicos de la ciudad. El edificio ha proporcionado importantes beneficios turísticos desde su apertura y se ha convertido en el símbolo de la ciudad.

Se trata de uno de los museos de la fundación Solomon R. Guggenheim, a la que pertenece una gran colección de arte, así como el Museo Guggenheim de Nueva York, proyectado por Frank Lloyd Wright.

Solomon R. Guggenheim dedicó toda su vida a ser un mecenas. Comenzando en 1927, coleccionó exclusivamente arte moderno y contemporáneo. Sin embargo no acumulaba simplemente pinturas y esculturas; Guggenheim trabajó, como él decía, en los estatutos de la Fundación, 'para la promoción del arte y la mejora mental o moral de hombres y mujeres promoviendo su educación, ilustración y gusto estético', mandando fondos itinerantes para hacer exposiciones temporales.

Gehry se inspira en su proyecto Auditorio Walt Disney, cancelado cuando era aún una idea, poco antes de recibir este encargo.

El diseño del edificio se basa en un gusto personal, contrario a las formas geométricas en que se apoyan las razones científicas defendidas por Le Corbusier. Aparecen formas blandas, orgánicas, figuras sin geometría precisa, como si se tratara de una escultura.

Gehry trabajaba en maquetas, que su equipo digitalizaba mediante un programa informático, consiguiendo formas que no habrían sido posibles años antes. Todo esto produjo grandes gastos, sufragados por la Fundación. Por otra parte el museo ha recibido críticas por parte de algunos, debido a su elevado coste y si difícil limpieza y mantenimiento.

El edificio de Gehry se configura como una gran escultura de silueta singular y materiales sorprendentes (acero, titanio, piedra y agua), con paneles brillantes como escamas de pez. Bajo la apariencia caótica que suscita la contraposición fragmentada de volúmenes con formas regulares cubiertas de piedra, formas curvas revestidas de titanio y grandes muros de cristal, el edificio se articula en torno a un eje central, el atrio; un monumental espacio vacío coronado por una cúpula metálica a través de cuyo lucernario cenital y muros de cristal, entra la luz inundándolo todo.

En torno a él, un sistema de pasarelas curvas, ascensores acristalados y torres de escaleras conectan las 19 galerías que combinan espacios clásicos de formas rectangulares con otros de proporciones y formas singulares.

Esta riqueza y variedad de espacios proporciona al museo versatilidad. Así, la visión enciclopédica de la colección se distribuye cronológicamente en galerías rectangulares cubiertos en piedra.

Esta visión se complementa con la de los espacios monográficos dedicados a artistas específicos, para cuya obra se reservan 9 galerías de formas especiales y dimensiones espectaculares, sitas en los volúmenes de titanio.

Las exposiciones temporales y las obras de gran formato tienen cabida en una excepcional galería, de unos 30 metros de ancho y casi 130 metros de largo, libre de columnas, ubicada en el impresionante volumen que discurre bajo el colosal Puente de La Salve y el puente en la encrucijada de volúmenes que configuran el edificio.