Se trata del primero y el más conocido de los museos de la Fundación, que eligió uno de los arquitectos de mayor prestigio del momento. El último proyecto que ha sido realizado en el Siglo XX es el museo Guggenheim de Bilbao, entre 1993 y 1997.

En lo referente a la localización, a Wright le desagradaba la elección de la ciudad de Nueva York, demasiado llena de grandes edificios. Sin embargo, a pesar de ello, consiguió crear una obra maestra en el lugar más próximo a la naturaleza que puede encontrarse en la ciudad: al lado de Central Park.

El edificio diseñado por Wright combina una creativa geometría con las formas orgánicas. Triángulos, arcos, círculos y cubos se repiten en el interior y el exterior, aunque las formas circulares, muy habituales en la naturaleza, son uno de los temas principales.

El diseño en espiral, imita el caparazón de un nautilus, de modo que se pueden ver distintos niveles a la vez. Su zigurat invertido central lo aleja de la imagen que convencionalmente se tenía de un museo y sirve como distribuidor de salas conectadas entre sí, formando galerías que recuerdan el interior de los cítricos.

Para acceder a la parte superior del edificio, se dispone de un ascensor y se baja por una suave rampa, pudiendo verse las obras según se desciende, como en un paseo. Un gran lucernario distribuye luz natural en el espacio central. El edificio fue finalizado en 1959, el mismo año que murió su autor, quien no llegó a verlo completo.

En 1992 el edificio fue ampliado, adosándosele una torre rectangular, de mayor altura que la espiral, siendo una modificación que provocó una fuerte controversia.

Gran parte del interior fue restaurado en 1992, durante la ampliación del edificio. Entre 2006 y 2008 se realizó la restauración del exterior y de las infraestructuras.